Introduction^1,2

Les cancers du sein métastatiques sont majoritairement hormonodépendants. Les cellules tumorales captent les hormones via les récepteurs aux œstrogènes présents à leur surface. Ces interactions entraînent une stimulation de l’expansion du cancer.

L’association d’un inhibiteur d’aromatase avec un inhibiteur de la prolifération cellulaire (CDK4/6) représente la thérapie standard pour ce type de cancer. Les patients porteurs de mutations sur le gène codant les récepteurs aux œstrogènes (ESR1) développent une résistance aux traitements anti-aromatases, ce qui peut entraîner une ré-évolution du cancer. Ces mutations surviennent chez moins de 5 % des patients en début de thérapie, et chez 40 % en cours de 1^re ligne de traitement, lors de la progression de la maladie.

Néanmoins, les tumeurs de ces patients restent sensibles aux agents dégradant et inhibant le récepteur aux œstrogènes. De plus, les mutations ESR1 peuvent être repérées dans le sang des patients par dépistage de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) avant qu’elles n’entraînent une ré-évolution du cancer. Elles renseignent sur la progression et l’évolution de la maladie, afin d’en adapter le traitement.

Le camizestrant est un agent dégradant et antagoniste du récepteur aux œstrogènes. L’essai de phase 2 SERENA-2 avait montré une prolongation significative de la survie sans progression (SSP) chez des patients atteints d’un cancer du sein RE-positif / HER2-négatif localement avancé ou métastatique, par rapport à un autre agent. En parallèle, l’essai PADA-1 montrait que chez les patients recevant un inhibiteur d’aromatase associé à un inhibiteur de CDK4/6, remplacer l’inhibiteur d’aromatase par un agent dégradant du récepteur aux œstrogènes au moment de la détection d’une mutation ESR1 permettait d’obtenir une survie sans progression significativement plus longue que la poursuite de l’inhibiteur d’aromatase.

Les auteurs ont alors conçu l’essai SERENA-6 afin de tester l’intérêt d’un switch de l’inhibiteur d’aromatase vers le camizestrant chez les patients présentant une mutation ESR1, et de déterminer son efficacité et sa tolérance.

Méthodologie^2,3

SERENA-6 est un essai de phase III, randomisé, en double aveugle, guidé par le dépistage de l’ADNtc, chez des femmes en pré-, péri- ou post-ménopause et des hommes adultes atteints d’un cancer du sein RE-positif / HER2-négatif, localement avancé ou métastatique, présentant une mutation ESR1 détectable, sans progression de la maladie au cours du traitement de 1^re ligne par un inhibiteur de l’aromatase associé à un inhibiteur de CDK4/6.

Après randomisation, les patients ont été répartis en deux groupes :

• Switch de l’inhibiteur d’aromatase vers le camizestrant, associé à un inhibiteur de CDK4/6 (n = 157) ;
• Poursuite de l’inhibiteur d’aromatase associé à un inhibiteur de CDK4/6 (n = 158).

Les facteurs de stratification des patients étaient :

• le site de la maladie (maladie viscérale vs non viscérale) ;
• la détection de la mutation ESR1 ;
• le délai entre l’instauration du traitement par inhibiteur de l’aromatase associé à un inhibiteur de CDK4/6 et la randomisation ;
• le type d’inhibiteur de CDK4/6.

Le statut ESR1 a été évalué par dépistage de l’ADNtc. Sur l’ensemble des mutations identifiées, les plus fréquentes étaient D538G, Y537S et Y537N.

Le critère d’évaluation primaire était la survie sans progression (SSP) évaluée par les investigateurs selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). Les critères secondaires étaient le délai entre la randomisation et la deuxième progression ou le décès (SSP2) et la survie globale (SG).

Résultats^2,3

À la date du cut-off (28/11/2024), la durée médiane de suivi était de 12,6 mois depuis la randomisation. Les résultats présentés dans cet article sont ceux obtenus à la troisième date de cut-off (02/01/2026).

Pour le groupe traité par camizestrant associé à l’inhibiteur de CDK4/6, la survie médiane sans progression était de 16,76 mois (IC_95% : 14,72-19,35 mois). Pour le groupe traité par l’inhibiteur de l’aromatase, elle était de 9,23 mois (IC_95% : 7,23-9,66 mois).

Sur les 157 patients du groupe camizestrant, 63,1 % ont connu un évènement de progression de la maladie, contre 78,5 % des 158 patients du groupe inhibiteur de l’aromatase.

Une réduction significative de 55 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans le groupe traité par camizestrant (HR = 0,45 ; IC_95% : 0,34-0,59 ; p < 0,00001).

Données de tolérance^2,3

Les effets indésirables (EI) rencontrés lors de l’essai SERENA-6 étaient principalement d’ordre hématologique, la neutropénie étant le plus fréquent (54,8 %), suivie de l’anémie (17,4 %) et de la leucopénie (16,8 %). D’autres EI non hématologiques ont été rencontrés, les plus fréquents étant la photopsie (20,0 %), l’arthralgie (16,1 %) et la fatigue (15,5 %).

Conclusion^2,3

L’essai SERENA-6 semble montrer un allongement de la SSP lors d’un switch de l’inhibiteur d’aromatase vers le camizestrant, associé à l’inhibiteur de CDK4/6. Le dépistage de l’ADNtc constitue un moyen fiable de connaître le statut ESR1 des patients, et donc d’adapter le traitement en conséquence.

Références

1. Institut Curie – Cancer du sein : des preuves supplémentaires en faveur de l’utilisation clinique des biomarqueurs circulants.
2. Bidard FC, et al. First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Aug 7;393(6):569-580.
3. Résumé des caractéristiques du produit Camizestrant.